کتیبه ناخالصی های نیتروسامین در تراش های چوبی با استتوسکوپ ها بر روی پس زمینه سفید. ناخالصی های نیتروسامین در داروهای خاص و مفاهیم محصولات دارویی. | اعتبار تصویر: © Debalina – Stock.adobe.com
نیتروسامین های موجود در محصولات دارویی در سال 2018 به یک مشکل توسعه تبدیل شده اند و سازمان های نظارتی از آنجا که برای کاهش خطر ابتلا به این مواد شیمیایی سرطان زا در محصولات دارویی با شرکت های دارویی همکاری کرده اند (1). در ژانویه سال 2025 ، FDA “محدودیت پذیرش قابل قبول برای توصیه شده برای حرف-ناخالصی های نیتروسامین ها در محصولات دارویی: توسعه و استفاده از رویکرد طبقه بندی سرطان زا از قدرت “تحت پروژکتورهای علم CDER در وب سایت FDA.GOV (2).
فناوری دارویی® با جاش هورنر ، مدیر کل پورسیس ، که در یک خلاصه شخصی در حجم کوچک و ساخت مواد کنترل شده تخصصی تخصص دارد ، ملاقات کرد تا دیدگاه خود را در مورد توصیه های FDA برای محدودیت های قابل قبول برای محدودیت های قابل قبول بدست آورد حرفناخالصی های ماتروزامین.
PharmTech: ناخالصی های مرتبط با مواد نیتروسامین (NDSRI) چیست؟
هورنر: NDSRI ها ناخالصی های نیتروسامین هستند که شباهت های ساختاری را با API به اشتراک می گذارند و به طور کلی در هر API بی نظیر هستند. این ناخالصی ها پیچیده تر به حساب می آیند و برای تشخیص و کمیت به روشهای تست پیشرفته تری نیاز دارند. حضور NDSRI خطر بیشتری در نظر گرفته می شود ، به ویژه هنگامی که ناخالصی به دنبال ساختار شیمیایی API یا فرآیندهای مورد استفاده در طول تولید شکل می گیرد.
آزمایش های پیشرفته انجام شده برای تعیین حضور NDSRI حاکی از یک فناوری پیشرفته و حساس طیف سنجی جرمی (MS) ، از جمله فناوری چهار گانه سه گانه است که امکان کروماتوگرافی مایع با جرم-توماتومتری (LC-MS / MS) را فراهم می کند. حساسیت به حساسیت بالا و سطح کم سطح به ویژه برای تشخیص نیتروسامین ها و سایر ناخالصی هایی که باید در سطح پایین مجاز باشند (بسته به داده های ایمنی ، مقایسه کننده یا نمره قدرت CPCA) سودمند است.
PharmTech: در مورد توصیه های FDA که در ژانویه 2025 برای توسعه و استفاده از رویکرد طبقه بندی قدرت سرطان زا نیتروسامین منتشر شده است ، چه می توانید برای ما بگویید؟
هورنر: داده های امنیتی (به عنوان مثال ، داده های سرطان زایی حیوانات) برای بسیاری از NSDRIS یا مقایسه کننده های بالقوه به راحتی در دسترس نیستند. FDA با کارگروه فنی بین المللی نیتروسامین (NITWG) همکاری کرده است تا روشی به نام رویکرد طبقه بندی سرطان (CPCA) ایجاد کند. این رویکرد مبتنی بر مجموعه ای از 81 نیتروسامین برای ایجاد پنج دسته از قدرت (1 افزایش یافته به 5 باس) است که نشان دهنده خطر سرطان زا است. در اصل ، CPCA این واقعیت را اعمال می کند که مکانیسم α- هیدروکسیلاسیون فعال سازی متابولیک و تعداد مرتبط α- هیدروژن ها و همچنین ویژگی های فعال سازی و غیرفعال سازی مرتبط ، باعث قدرت نیتروسامین می شود. این اجازه می دهد تا یک نمره قدرت برای NDSRI بالقوه با محاسبه AI مرتبط بدون داده های امنیتی مستقیم محاسبه شود. با استفاده از این چارچوب ، تولید کننده محصولات دارویی می تواند محصولات دارویی خود را برای NDDSRIES در زیر ارزیابی کند [acceptable intake] و اطمینان حاصل کنید که بیماران در معرض سطح بیش از یا نزدیک شدن قرار نمی گیرند [acceptable intake]بشر
PharmTech: چه چیزی تعیین سهم را بسیار دشوار می کند؟
هورنر: کمبود داده های امنیتی مستقیم در ترکیبات NDSRI و مقایسه کننده برای ایجاد یک پایگاه برق وجود دارد. قبل از چارچوب CPCA ، ما به طور پیش فرض می توانستیم [acceptable intake] محدودیت هایی مانند 1500 نانوگرم در روز ، در حالی که کسانی که نمرات قدرت بالاتری دارند ، خطر ابتلا به سرطان زایی بالاتری دارند و بنابراین باید بررسی شوند [acceptable intake] سطح.
PharmTech: تولید کنندگان دارویی چه کاری می توانند برای مدیریت خطر نیتروسامین انجام دهند؟
هورنر: دو دستورالعمل کلیدی در توصیه های انطباق منتشر شده توسط FDA وجود دارد که چارچوب ارزیابی و کنترل نیتروسامین را تعریف می کند:
- ارزیابی ریسک و کنترل آموزش نیتروسامینبشر تولید کنندگان باید دو نوع ناخالصی نیتروسامین را ارزیابی و کنترل کنند:
– نیتروسامین ها با مولکول های کوچک (از نظر ساختاری متفاوت از API)
-dndis ، از نظر ساختاری شبیه به API. - محدودیت های قابل قبول روزانهبشر ارزیابی ریسک باید تعیین کند که آیا نیتروسامین ها احتمالاً وجود دارند و پس از آن آزمایشات انجام می شود. اگر آزمایشات نشان دهد که ناخالصی نیتروسامین در سطح 10 ٪ بالاتر از حد مجاز پذیرش قابل قبول برای این نیتروسامین خاص وجود دارد ، FDA توصیه می کند که تولید کنندگان مشخصات خود را برای حفظ سطح نیتروسامین در محدوده تهیه کنند.
یک رویکرد کامل شامل یک ارزیابی اولیه بر روی مقاله خطرات فنی (به عنوان مثال شیمی ، حلال ها ، مواد تحریک کننده) است و به دنبال آن آزمایشات مطابق با USP [United States Pharmacopeia] فصل عمومی 1469.11. رتبه بندی خطر (کم ، متوسط ، زیاد) با توجه به احتمال آموزش نیتروسامین ، آمین های ثانویه که بیشترین خطر را دارند ، اختصاص می یابد.
تولید کنندگان باید با CDMO های با تجربه ارتباط برقرار کنند [contract development and manufacturing organizations] که یک راه حل کامل برای آزمایشات ، سنتز و ارزیابی ریسک برای اطمینان از انطباق با این نیازهای پیچیده ارائه می دهد.
منابع
- FDA اعلامیه FDA در مورد بررسی FDA در حال پیشرفت در مورد ناخالصی های کلاس والسارتان و ARBS و مراحل آژانس برای حل علل عمیق مشکلات امنیتی. انتشار مطبوعات 25 ژانویه 2019.
- FDA محدودیت های مشارکت قابل قبول را برای ناخالصی های N-nitrosamine در محصولات دارویی توصیه کنید: توسعه و کاربرد رویکرد طبقه بندی قدرت سرطان زا. کانون توجه در علم CDER. fda.gov. 10 ژانویه 2025.
