نانوذرات تزئین شده از واکنش های آلرژیک جلوگیری می کند

محققان دانشگاه نورث وسترن اولین درمان انتخابی را برای جلوگیری از واکنش‌های آلرژیک که می‌تواند شدت آن از خارش کهیر و آبریزش چشم گرفته تا دشواری در تنفس و حتی مرگ را شامل شود، توسعه داده‌اند.

برای توسعه درمان جدید، محققان نانوذرات را با آنتی بادی هایی تزئین کردند که قادر به خاموش کردن سلول های ایمنی خاص (به نام ماست سل ها) مسئول واکنش های آلرژیک هستند. این نانوذره همچنین حامل یک آلرژن است که با آلرژی خاص بیمار مطابقت دارد. برای مثال، اگر فردی به بادام زمینی حساسیت داشته باشد، نانوذره حامل پروتئین بادام زمینی است.

در این رویکرد دو مرحله‌ای، آلرژن دقیقاً ماست سل‌های مسئول آلرژی خاص را درگیر می‌کند و سپس آنتی‌بادی‌ها فقط آن سلول‌ها را خاموش می‌کنند. این رویکرد بسیار هدفمند به درمان اجازه می دهد تا به طور انتخابی از آلرژی های خاص بدون سرکوب کل سیستم ایمنی جلوگیری کند.

در یک مطالعه روی موش، این درمان 100٪ موفقیت در جلوگیری از واکنش های آلرژیک بدون ایجاد عوارض جانبی قابل توجه نشان داد.

این مطالعه ای منتشر شد 16 ژانویه در مجله Nature Nanotechnology. این اولین نانوتراپی برای مهار ماست سل ها است و در نتیجه از پاسخ آلرژیک به یک آلرژن خاص جلوگیری می کند.

Northwestern گفت: “در حال حاضر هیچ روشی برای هدف قرار دادن ماست سل ها وجود ندارد.” ایوان ای. اسکات، که مطالعه را رهبری کرد. تنها چیزی که ما داریم داروهایی مانند آنتی هیستامین ها برای درمان علائم است و آنها از آلرژی جلوگیری نمی کنند. آنها پس از فعال شدن ماست سل ها با اثرات هیستامین ها مقابله می کنند. اگر راهی برای غیرفعال کردن ماست سل‌هایی که به آلرژن‌های خاص واکنش نشان می‌دهند داشتیم، می‌توانستیم واکنش‌های ایمنی خطرناک را در موقعیت‌های شدید مانند آنافیلاکسی و همچنین واکنش‌های کمتر جدی مانند آلرژی‌های فصلی متوقف کنیم.

Northwestern گفت: “بزرگترین نیاز برآورده نشده آنافیلاکسی است که می تواند زندگی را تهدید کند.” دکتر بروس بوشنر، متخصص آلرژی و یکی از نویسندگان مطالعه. برخی از انواع ایمونوتراپی خوراکی ممکن است در برخی موارد مفید باشد، اما ما در حال حاضر هیچ گزینه درمانی تایید شده توسط FDA نداریم که به طور مداوم از چنین واکنش هایی به جز اجتناب از غذا یا عامل آزاردهنده جلوگیری کند. در غیر این صورت، از درمان هایی مانند اپی نفرین برای درمان واکنش های شدید استفاده می شود نه برای جلوگیری از آنها. آیا اگر یک درمان ایمن و موثر برای آلرژی غذایی وجود داشته باشد که به طور مداوم امکان وارد کردن مجدد مواد غذایی به رژیم غذایی را که باید به شدت از آن اجتناب کنید، وجود داشته باشد، عالی نیست؟

اسکات استاد مهندسی بیومدیکال کی دیویس نورث وسترن است دانشکده مهندسی مک کورمیک و عضو موسسه بیونانوتکنولوژی سیمپسون کوئری، از جانب موسسه بین المللی نانوتکنولوژی و در موسسه شیمی فرآیندهای زندگی. بوشنر استاد بازنشسته پزشکی (آلرژی و ایمونولوژی) ساموئل ام. فاینبرگ است. دانشکده پزشکی دانشگاه نورث وسترن فاینبرگ. اولین نویسنده مقاله، فانفان دو، یکی از همکاران فوق دکتری در آزمایشگاه اسکات، که از نزدیک با نویسندگان اول Clayton Riche، Ph.D. نامزد، با نظارت مشترک بوشنر و اسکات، و یانگ لی، Ph.D. نامزد در آزمایشگاه اسکات

یک هدف دشوار

ماست سل‌ها که تقریباً در تمام بافت‌های بدن انسان قرار دارند، به عنوان مسئول اصلی واکنش‌های آلرژیک شناخته می‌شوند. اما آنها چندین نقش مهم دیگر از جمله تنظیم جریان خون و مبارزه با انگل ها را نیز ایفا می کنند. بنابراین، حذف کامل ماست سل ها برای جلوگیری از واکنش های آلرژیک ممکن است به سایر واکنش های مفید و سالم آسیب برساند.

بوشنر گفت: «اگرچه برخی از داروها در حال توسعه هستند، اما در حال حاضر هیچ دارویی تأیید شده توسط FDA وجود ندارد که ماست سل ها را مهار یا از بین ببرد. این کار دشوار بوده است، زیرا داروهایی که می توانند بر فعال شدن یا بقای ماست سل ها تأثیر بگذارند، سلول های دیگری به جز ماست سل ها را نیز هدف قرار می دهند و بنابراین به دلیل تأثیرات روی سلول های دیگر، عوارض جانبی ناخواسته ای دارند.

در کار قبلی، بوشنر Siglec-6 را شناسایی کرد، یک گیرنده مهاری منحصر به فرد که به شدت و به طور انتخابی بر روی ماست سل ها یافت می شود. اگر محققان بتوانند این گیرنده را با یک آنتی بادی هدف قرار دهند، می توانند به طور انتخابی ماست سل ها را برای جلوگیری از آلرژی مهار کنند. اما معرفی این آنتی بادی به تنهایی شکست خورد.

اسکات گفت: «به دست آوردن غلظت کافی از آنتی بادی برای تأثیرگذاری دشوار بود. ما به این فکر کردیم که آیا می‌توانیم این غلظت را با استفاده از نانوذرات افزایش دهیم. اگر بتوانیم چگالی بالایی از آنتی‌بادی‌ها را روی یک نانوذره قرار دهیم، می‌توانیم استفاده از آن را عملی کنیم.

چسبندگی آنتی بادی ها به یک ذره

برای بسته بندی آنتی بادی ها روی یک نانوذره، اسکات و تیمش باید بر چالش دیگری غلبه می کردند. برای اینکه پروتئین ها (مانند آنتی بادی ها) به نانوذرات بچسبند، معمولاً باید یک پیوند شیمیایی تشکیل دهند که پروتئین را باز کند (یا دناتوره کند) و بر فعالیت بیولوژیکی آن تأثیر بگذارد. برای دور زدن این چالش، اسکات به نانوذره‌ای روی آورد که قبلاً در آزمایشگاهش ساخته شده بود.

برخلاف نانوذرات استاندارد بیشتر که سطوح پایداری دارند، نانوذرات تازه توسعه‌یافته اسکات شامل زنجیره‌های پلیمری پویا هستند که می‌توانند به طور مستقل جهت خود را هنگام قرار گرفتن در معرض حلال‌ها و پروتئین‌های مختلف تغییر دهند. هنگامی که در محلول های مایع قرار می گیرند، زنجیره ها برای دستیابی به برهمکنش های الکترواستاتیک مطلوب با مولکول های آب جهت گیری می شوند. اما زمانی که پروتئینی با سطح نانوذره تماس می‌گیرد، زنجیره‌های پلیمری کوچک در سطح مشترک جهت خود را برعکس می‌کنند تا بدون اتصال کووالانسی به پروتئین، محکم روی پروتئین بچسبند. تیم اسکات همچنین دریافتند که پاکت های دفع کننده آب روی سطوح پروتئینی کلیدی برای تعامل پایدار هستند.

هنگامی که پروتئین ها به سطوح متصل می شوند، معمولاً دناتوره می شوند و زیست فعالی خود را از دست می دهند. یکی از جنبه‌های منحصر به فرد نانوذرات اسکات این است که می‌توانند به طور پایدار آنزیم‌ها و آنتی‌بادی‌ها را متصل کنند و در عین حال ساختار سه بعدی و عملکردهای بیولوژیکی خود را حفظ کنند. این بدان معنی است که آنتی بادی های ضد Siglec-6 تمایل قوی خود را برای گیرنده های ماست سل حفظ می کنند – حتی زمانی که به سطوح نانوذرات متصل شوند.

اسکات گفت: “این یک سطح منحصر به فرد پویا است.” به جای یک سطح ثابت استاندارد، می تواند شیمی سطح خود را تغییر دهد. این از زنجیره های پلیمری کوچکی از ترکیبات ساخته شده است که می تواند جهت گیری خود را معکوس کند تا در صورت نیاز بر هم کنش های مطلوب با آب و پروتئین ها را به حداکثر برساند.

زمانی که تیم اسکات نانوذرات را با آنتی بادی‌ها مخلوط کردند، تقریباً 100 درصد از آنتی‌بادی‌ها با موفقیت به نانوذرات متصل شدند، بدون اینکه توانایی خود را برای اتصال به اهداف خاص خود از دست بدهند. این منجر به درمان مبتنی بر نانوذرات با استفاده از سطوحی با مقادیر محکم بسته بندی شده و بسیار قابل کنترل از چندین آنتی بادی مختلف برای هدف قرار دادن ماست سل ها شده است.

خاموشی انتخابی

برای اینکه فردی آلرژیک شود، ماست سل‌های او آنتی‌بادی‌ها، به‌ویژه آنتی‌بادی‌های ایمونوگلوبولین E (IgE) را به آن آلرژن خاص می‌گیرند و نمایش می‌دهند. این به ماست سل‌ها اجازه می‌دهد تا در مواجهه مکرر، همان آلرژن را شناسایی کنند و به آن پاسخ دهند.

اسکات می‌گوید: «اگر به بادام‌زمینی حساسیت دارید و در گذشته به بادام‌زمینی واکنش نشان داده‌اید، سلول‌های ایمنی شما آنتی‌بادی‌های IgE علیه پروتئین‌های بادام‌زمینی ساخته و ماست‌سل‌ها آن‌ها را جمع‌آوری کرده‌اند. «حالا منتظرند تو یک بادام زمینی دیگر بخوری. وقتی این کار را انجام می دهید، آنها می توانند در عرض چند دقیقه واکنش نشان دهند و اگر پاسخ به اندازه کافی قوی باشد، می تواند منجر به آنافیلاکسی شود.

برای هدف قرار دادن انتخابی ماست سل ها برای پاسخ به یک آلرژن خاص، محققان درمان خود را طوری طراحی کردند که فقط ماست سل ها حاوی آنتی بادی IgE در برابر آن آلرژن باشد. این نانوذره از یک پروتئین آلرژن برای اتصال به آنتی‌بادی‌های IgE روی ماست‌سل‌ها استفاده می‌کند و سپس از یک آنتی‌بادی برای درگیر شدن با گیرنده Siglec-6 استفاده می‌کند تا توانایی ماست‌سل‌ها برای پاسخ‌دهی را از بین ببرد. و از آنجایی که فقط ماست سل ها گیرنده های Siglec-6 را نشان می دهند، نانوذرات نمی توانند به انواع دیگر سلول ها متصل شوند – استراتژی که به طور موثر عوارض جانبی را محدود می کند.

اسکات گفت: “شما می توانید از هر آلرژنی که می خواهید استفاده کنید و به طور انتخابی پاسخ به آن آلرژن را خاموش می کنید.” “آلرژن به طور معمول ماست سل ها را فعال می کند. اما همزمان با اتصال آلرژن، آنتی بادی روی نانوذره، گیرنده مهارکننده Siglec-6 را نیز درگیر می کند. با توجه به این دو سیگنال متناقض، ماست سل تصمیم می گیرد که نباید فعال شود و باید این آلرژن را به حال خود رها کند. به طور انتخابی واکنش به یک آلرژن خاص را متوقف می کند. زیبایی این روش این است که نیازی به کشتن یا از بین بردن همه ماست سل ها ندارد. و از منظر ایمنی، اگر نانوذره به طور تصادفی خود را به نوع اشتباهی از سلول بچسباند، آن سلول به سادگی پاسخ نمی‌دهد.

پیشگیری از آنافیلاکسی در موش

پس از نشان دادن موفقیت در کشت سلولی با استفاده از ماست سل های مشتق شده از بافت انسانی، محققان درمان خود را به یک مدل موش انسانی منتقل کردند. از آنجایی که ماست سل های موش فاقد گیرنده Siglec-6 هستند، تیم بوشنر مدل موشی را با ماست سل های انسانی در بافت هایشان توسعه دادند. محققان موش ها را در معرض آلرژن قرار دادند و همزمان نانوتراپی را نیز ارائه کردند.

هیچ یک از موش ها دچار شوک آنافیلاکتیک نشدند و همه زنده ماندند.

اسکات گفت: “ساده ترین راه برای نظارت بر واکنش آلرژیک، ردیابی تغییرات دمای بدن است.” ما شاهد هیچ تغییری در دما نبودیم. جوابی نبود. علاوه بر این، موش‌ها سالم ماندند و هیچ نشانه‌ای از واکنش آلرژیک نشان ندادند.

بوشنر گفت: سلول‌های چربی موش مانند انسان‌ها سیگلک-6 را روی سطح خود ندارند، اما ما با آزمایش این نانوذرات در موش‌های ویژه‌ای که ماست‌سل‌های انسانی در بافت‌هایشان دارند، تا حد ممکن به مطالعات واقعی انسانی نزدیک شدیم. . ما توانستیم نشان دهیم که این موش های انسانی شده از آنافیلاکسی محافظت می شوند.

محققان سپس قصد دارند نانوتراپی خود را برای درمان سایر بیماری های مرتبط با ماست سل، از جمله ماستوسیتوز، شکل نادری از سرطان ماست سل، بررسی کنند. آنها همچنین در حال بررسی رویکردهایی برای بارگذاری داروها در داخل نانوذرات هستند تا به طور انتخابی ماست سل ها را در ماستوسیتوز بدون آسیب رساندن به انواع دیگر سلول ها از بین ببرند.