تلومرهای کوتاه شده خطر ابتلا به بیماری های جدی ریوی را افزایش می دهد

در سال 2017، سیندی ساترلند دچار سرماخوردگی شدیدی شد که نمی توانست آن را تکان دهد. پس از هفته ها سرفه های بی وقفه، به اورژانس رفت و از قفسه سینه اشعه ایکس گرفته شد. وقتی دکتر نتایج را با او در میان گذاشت، پرسید: “آیا تا به حال در مورد فیبروز ریوی چیزی شنیده اید؟” سیندی شروع به گریه کرد زیرا می دانست این کلمات چه معنایی دارند. مادربزرگش فوت کرده بود فیبروز ریوی در سن 62 سالگی مادرش او را در 58 سالگی و خواهرش را در 48 سالگی فوت کردند.

بیماری پیشرونده ریه را می توان به دلایل مختلفی ردیابی کرد – شرایط خودایمنی، پرتودرمانی، داروهای خاص یا عوامل شیمی درمانی، سمومی مانند آزبست یا گرد و غبار زغال سنگ و عوامل محیطی مانند کپک. اخیراً محققان شروع به تشخیص این موضوع کرده اند که الف زیر مجموعه ای از موارد را می توان به ژنتیک نسبت داد. برخی از بیماران مبتلا به فیبروز ریوی تلومرها کوتاه شده اند، کلاهک های انتهای کروموزوم ها که از سلول ها در برابر پیری محافظت می کند. شناسایی این بیماران بسیار مهم است زیرا در مورد آنها برخی از درمان ها مانند درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی می تواند خطرناک باشد.

متخصص ریه ساترلند می‌گوید: «فکر می‌کنم این بسیار شایع‌تر از آن چیزی است که ما تصور می‌کنیم». اوا کارمونا پورکرا، MD، Ph.D. او بخشی از یک تیم بزرگ و چند رشته‌ای در کلینیک مایو است که در حال توسعه راه‌های جدید برای تشخیص و درمان موارد فیبروز ریوی ناشی از تلومرهای کوتاه شده است.

دکتر کارمونا پورکرا می گوید: «این یک قلمرو جدید است. نکته خوب این است که ما در Mayo می‌توانیم آزمایش‌های ژنتیکی و آزمایش تلومر را به بیماران خود برای طبقه‌بندی، درمان و آمادگی برای عوارض مربوط به اختلالات تلومر بیولوژیکی ارائه دهیم.

یک اختلال نادر و پیچیده

اختلالات بیولوژیکی تلومر بیماری های نادری هستند که در اثر جهش هایی ایجاد می شوند که کوتاه شدن تلومر را تسریع می کنند. بیماران مبتلا به این بیماری ها مستعد ابتلا به انواع شرایط مرتبط با افزایش سن هستند، از جمله فیبروز ریوی، نارسایی مغز استخوان، پوکی استخوان، سرطان و فیبروز کبدی. بسیاری از بیماران، اما نه همه، علائم ظاهری پیری زودرس، مانند سفیدی زودرس مو یا ناخن های شکننده را نشان می دهند.

متخصص خون مرینال پاتنایک، MBBS.، اولین بار در اوایل دهه 2000 به عنوان رزیدنت پزشکی با این اختلالات مواجه شد. یک بیمار سی ساله با موهای کاملاً خاکستری با یک تومور بدخیم در کلینیک سرطان سر و گردن که در آن دکتر پاتنایک آموزش دیده بود، مراجعه کرده بود. پزشکان آنجا متوجه نشدند که او یک اختلال بیولوژیکی تلومر دارد. بیمار یک ماه بعد به دلیل نارسایی کامل مغز استخوان فوت کرد.

دکتر پاتنیک می گوید: «این واقعاً مرا عمیقاً آزار داد. من احساس کردم که تعداد زیادی از این بیماران به کلینیک های مختلف می آیند و اگر من برای آنها برنامه ای ایجاد نکنم و همه همکارانم را آموزش دهم و زیرساخت ها را ایجاد نکنم، شاهد یک مشکل خواهیم بود. بیماران بسیار بیشتری رنج می برند.”

با حسن نیت از کلینیک مایو مرکز طب انفرادیدکتر پاتنیک، کلینیک اختلالات بیولوژیکی تلومر را در پردیس روچستر، MN در سال 2017 تأسیس کرد. این کلینیک ماهیت چند رشته ای دارد و از متخصصان خون، انکولوژیست ها، ریه شناسان، متخصصان کبد، داروسازان، زیست شناسان مولکولی و مشاوران ژنتیک بهره می برد. تا به امروز، بیش از 100 بیمار با تلومرهای کوتاه شده از این کلینیک عبور کرده اند.

دکتر پاتنائیک که قصد دارد کلینیک های مشابهی را در آریزونا و فلوریدا افتتاح کند، گفت: “ما در میان بزرگترین کلینیک های اختلالات تلومر بیولوژیکی در بزرگسالان در کشور هستیم.”

هیچ راه کاملی وجود ندارد

شایع ترین تظاهرات اختلال بیولوژیکی تلومر، فیبروز ریوی است، زخم بافت ریه که می تواند تنفس را دشوار کند. همانطور که تلومرها کوتاه و کوتاه تر می شوند، کروموزوم هایی که قرار است از آنها محافظت کنند، می توانند باز شوند و بشکنند، مانند بند کفشی که کلاه محافظ خود را از دست داده است. در نهایت، تلومرها آنقدر کوتاه می شوند که سلول ها تقسیم نمی شوند، فرآیندی که به عنوان پیری شناخته می شود. این سلول‌های پیر مجموعه‌ای از مواد شیمیایی را ارسال می‌کنند که مانند شعله‌های آتش عمل می‌کنند و باعث ایجاد تغییرات التهابی می‌شوند که به ریه‌ها آسیب می‌زنند و ضخیم می‌شوند.

محققان کلینیک مایو امیدوارند با تشخیص و درمان زودهنگام بیماری، بتوانند نتایج بیماران را بهبود بخشند.

اختلالات بیولوژیکی تلومرها هستند به طور معمول تشخیص داده می شود با جستجوی تلومرهای کوتاه شده و آزمایش جهش های ژنتیکی. این زیست شناس مولکولی می گوید: با گذشت زمان، تکنیک های مختلفی برای اندازه گیری طول تلومر ابداع شده است که هر کدام از آنها مزایا و معایبی دارند. آلخاندرو فرر، دکتری. اساساً هیچ راه کاملی برای انجام این کار وجود ندارد.»

یکی از رایج‌ترین روش‌ها برای اندازه‌گیری تلومرها، تکنیکی به نام Flow FISH است که در آن هر تلومر با یک نشانگر فلورسنت برچسب‌گذاری می‌شود و سپس به دستگاهی وارد می‌شود که مقدار متوسط ​​فلورسانس را در تمام تلومرهای همه کروموزوم‌های یک سلول تعیین می‌کند. تکنیک‌های دیگر عبارتند از توالی‌یابی برای شمارش مجموعه‌های تکرار شونده از پایه‌ها، TTAGGG، که هر تلومر را تشکیل می‌دهند، دوباره میانگین‌گیری نتیجه.

با این حال، در این زمینه به خوبی شناخته شده است که همه تلومرها در یک زمان کوتاه نمی شوند. دکتر فرر می‌گوید: فقط یک یا دو تلومر به زیر یک آستانه خاص می‌رسند که می‌تواند باعث بیماری شود. “اگر به تکنیکی تکیه کنید که از میانگین استفاده می کند، می توانید این موارد را از دست بدهید.”

دکتر فرر و همکارانش در کلینیک مایو و خارج از آن، یک تکنیک توالی یابی تخصصی به نام Telogator برای تخمین کوتاه ترین طول تلومر در هر کروموزوم ایجاد کردند.

دکتر پاتنائیک می گوید: «این آزمایش ممکن است ارزش تشخیصی، پیش آگهی و درمانی داشته باشد.

بالاخره جواب بده

حتی با وجود محدودیت‌های آزمایش‌های فعلی، کلینیک زیست‌شناسی تلومر این کار را انجام می‌دهد تاثیر مثبت روی بیماران ساترلند برای اولین بار در سال 2020 از کلینیک بازدید کرد و متوجه شد که طول متوسط ​​تلومر او به زیر صدک اول رسیده است. او به یاد می آورد: «دکتر پاتنایک گفت اینها کوتاه ترین تلومرهایی بودند که تا به حال دیده بود. آزمایشات ژنتیکی نشان داد که ساترلند دارای جهش در ژن TERT است که پروتئینی به نام تلومراز را کد می کند که مسئول حفظ تلومرها است.

تیم مایو تخمین می زند که آنها a را شناسایی کرده اند یک نوع بیماری زا در یک ژن مرتبط با تلومر فقط در 40 درصد بیماران. در بسیاری از موارد، آن‌ها تغییرات ژنتیکی را یافته‌اند که ممکن است باعث بیماری شوند یا نشوند – که انواعی با اهمیت ناشناخته نامیده می‌شوند – و مطالعات عملکردی را در آزمایشگاه برای دسته‌بندی اثر آن گونه‌ها انجام دادند.

ساترلند می‌گوید وقتی فهمید این جهش ژنتیکی دارد، راحت شد. “شما همیشه به دنبال یک دلیل، یک دلیل، یک توضیح برای اینکه چرا این اتفاق افتاده است هستید. چرا مادربزرگ، مادر و خواهرم در سنین پایین از این بیماری وحشتناک جان باختند؟

اما این حس آرامش به سرعت با حس پیشگویی برای مادر پنج فرزند جایگزین شد. من واقعاً برای فرزندانم تا حد مرگ می‌ترسیدم.»

اختلالات بیولوژیکی تلومر در معرض نوع نگران کننده ای از وراثت ژنتیکی است که به عنوان پیش بینی ژنتیکی شناخته می شود. این اختلال شدیدتر می شود و در سنین پایین تر ظاهر می شود زیرا جهش – و تلومرهای کوتاه شده – از نسلی به نسل دیگر منتقل می شوند. در نتیجه، ساترلند نه تنها نگران است که این بیماری را به فرزندانش منتقل کرده باشد، بلکه ممکن است نوعی از بیماری را به مراتب بدتر از آنچه که خودش تجربه کرده است به ارث ببرند.

دکتر کارمونا پورکرا می گوید: «این یافته ها پیامدهایی برای اعضای خانواده دارد. ما می‌توانیم به بیماران توصیه کنیم: سیگار نکشید، از قرار گرفتن در معرض آسیب‌های بیشتر خودداری کنید، از علائم خاص آگاه باشید. و ما می‌توانیم زودتر درمان آنها را با داروهای ضد فیبروتیک که می‌توانند پیشرفت بیماری را کاهش دهند، شروع کنیم.»

ساترلند در شش سال گذشته داروهای ضد فیبروتیک مصرف کرده است. اگرچه او اغلب تنگی نفس دارد، اما در 65 سالگی هنوز انرژی لازم برای مراقبت از نوه هایش را دارد.

اخیراً، آزمایش ژنتیکی هیچ جهش ارثی را در شجره خانوادگی او نشان نداد.

او می گوید: «شاید این بیماری وحشتناک با من متوقف شود. “این بزرگترین آرزوی من خواهد بود.”

این مقاله برای اولین بار در تیغه اکتشاف.

مقالات مرتبط