از جانب
دانشمندان یک مدل ارگانوئیدی انقلابی از سیستم دوپامینرژیک ایجاد کرده اند که بینش قابل توجهی در مورد بیماری پارکینسون و اثرات طولانی مدت کوکائین بر مغز ارائه می دهد. این مدل ابزاری امیدوارکننده برای پیشبرد درمان بیماری پارکینسون و درک تأثیر ماندگار اعتیاد به مواد مخدر است.
مدل ارگانوئید انقلابی شبکه عصبی پایه را بازتولید می کند.
یک مدل اندامک جدید از سیستم دوپامینرژیک، عملکرد پیچیده و پیامدهای بالقوه آن برای بیماری پارکینسون را روشن می کند. این مدل که توسط گروه یورگن نوبلیچ در موسسه بیوتکنولوژی مولکولی (IMBA) آکادمی علوم اتریش توسعه یافته است، ساختار، اتصال و عملکرد سیستم دوپامینرژیک را بازتولید می کند. این مطالعه که در 5 دسامبر در Nature Methods منتشر شد، همچنین اثرات ماندگار قرار گرفتن در معرض کوکائین مزمن را بر مدار دوپامینرژیک، حتی پس از قطع، نشان داد.
نقش دوپامین در پاداش و کنترل حرکتی
پایان دادن به دویدن، همان دوز صبح زود کافئین، بوی کلوچه در فر – همه این لحظات لذت بخش ناشی از ضربه انتقال دهنده عصبی دوپامین است که توسط سلول های عصبی در یک شبکه عصبی در مغز ما به نام “مسیر پاداش دوپامینرژیک” آزاد می شود. “
نورون‌های دوپامینرژیک علاوه بر واسطه‌ی احساس «پاداش»، نقش مهمی در کنترل حرکتی ظریف دارند که در بیماری‌هایی مانند بیماری پارکینسون از بین می‌رود. با وجود اهمیت دوپامین، ویژگی های کلیدی این سیستم هنوز شناخته نشده است و هیچ درمانی برای بیماری پارکینسون وجود ندارد. در مطالعه جدید خود، گروه یورگن نوبلیچ در IMBA یک مدل ارگانوئیدی از سیستم دوپامینرژیک را توسعه دادند که نه تنها مورفولوژی و پیش بینی های عصبی سیستم، بلکه عملکرد آن را نیز خلاصه می کند.
نورون‌های دوپامینرژیک در مغز میانی شکمی (قرمز) و برآمدگی‌های مغز میانی شکمی به بافت مخطط و قشر مغز (سبز). اعتبار: (ج) Daniel Reumann/IMBA
درک بیماری پارکینسون از طریق مدل
لرزش و از دست دادن کنترل حرکتی از علائم بارز بیماری پارکینسون است و به دلیل از دست دادن نورون هایی ایجاد می شود که انتقال دهنده عصبی دوپامین را آزاد می کنند که به آن نورون های دوپامینرژیک می گویند. هنگامی که نورون های دوپامینرژیک می میرند، کنترل حرکتی ظریف از بین می رود و بیماران دچار لرزش و حرکات غیرقابل کنترل می شوند. اگرچه از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک برای ایجاد بیماری پارکینسون حیاتی است، مکانیسم‌های چگونگی وقوع این بیماری و اینکه چگونه می‌توانیم از سیستم دوپامینرژیک جلوگیری کنیم – یا حتی آن را بازیابی کنیم – هنوز شناخته نشده است.
مدل‌های حیوانی بیماری پارکینسون بینش‌هایی را در مورد بیماری پارکینسون ارائه کرده‌اند، اما از آنجایی که جوندگان به طور طبیعی به بیماری پارکینسون مبتلا نمی‌شوند، مطالعات حیوانی در خلاصه کردن علائم بارز این بیماری رضایت‌بخش نبوده است. علاوه بر این، مغز انسان حاوی تعداد زیادی نورون های دوپامینرژیک است که در مغز انسان نیز سیم کشی متفاوتی دارند و برجستگی ها را به مخطط و قشر مخطط می فرستند.
دانیل رویمن، که قبلاً یک محقق فوق دکتری در آزمایشگاه یورگن نوبلیچ در IMBA و اولین نویسنده مقاله بود، توضیح می‌دهد: «ما سعی کردیم یک مدل آزمایشگاهی ایجاد کنیم که این ویژگی‌های انسانی را در به اصطلاح ارگانوئیدهای مغزی خلاصه کند. او در ادامه توضیح می دهد: “ارگانوئیدهای مغزی ساختارهای سه بعدی مشتق شده از سلول های بنیادی انسان هستند که می توانند برای درک رشد و عملکرد مغز انسان استفاده شوند.”
توسعه و آزمایش مدل ارگانوئیدی
این تیم ابتدا مدل‌های ارگانوئیدی از مغز میانی شکمی، جسم مخطط و قشر مغز – نواحی مرتبط با نورون‌ها در سیستم دوپامینرژیک – را توسعه دادند و سپس روشی را برای ترکیب این ارگانوئیدها به یکدیگر ابداع کردند. همانطور که در مغز انسان اتفاق می‌افتد، نورون‌های دوپامینرژیک ارگانوئیدی مغز میانی، برآمدگی‌ها را به جسم مخطط و ارگانوئیدهای قشر مغز می‌فرستند. رویمن به یاد می‌آورد: «تا حدودی شگفت‌آور، ما سطح بالایی از عصب‌سازی دوپامینرژیک و همچنین سیناپس‌هایی را مشاهده کردیم که بین نورون‌های دوپامینرژیک و نورون‌ها در جسم مخطط و قشر مغز شکل می‌گرفتند».
برای ارزیابی عملکرد این نورون‌ها و سیناپس‌ها، این تیم با گروه سدریک بردی در SAHMRI همکاری کردند. دانشگاه فلیندرزاسترالیا، برای بررسی اینکه آیا نورون های این سیستم شروع به تشکیل شبکه های عصبی عملکردی می کنند یا خیر. و در واقع، زمانی که محققان مغز میانی را که حاوی نورون‌های دوپامینرژیک است، تحریک کردند، نورون‌های مخطط و قشر به این تحریک پاسخ دادند. رویمن خلاصه می‌کند: «ما مدار دوپامینرژیک را در شرایط آزمایشگاهی با موفقیت مدل‌سازی کرده‌ایم، زیرا سلول‌ها نه تنها به درستی متصل هستند، بلکه با هم کار می‌کنند.
کاربردهای بالقوه در درمان بیماری پارکینسون
مدل ارگانوئیدی سیستم دوپامینرژیک را می توان برای بهبود درمان های سلولی برای بیماری پارکینسون استفاده کرد. در اولین آزمایشات بالینی، محققان پیش سازهای نورون دوپامینرژیک را به جسم مخطط تزریق کردند تا سعی کنند عصب طبیعی از دست رفته را جبران کنند. با این حال، این مطالعات موفقیت آمیزی داشته است. این تیم با همکاری آزمایشگاه Malin Parmar در دانشگاه لوند سوئد نشان داد که سلول‌های پیش ساز دوپامینرژیک تزریق شده به مدل ارگانوئیدی دوپامینرژیک به سلول‌های عصبی بالغ می‌شوند و برآمدگی‌های عصبی را به داخل ارگانوئید گسترش می‌دهند.
یورگن نوبلیچ، نویسنده مسئول این مطالعه توضیح می‌دهد: «سیستم ارگانوئید ما می‌تواند به عنوان بستری برای آزمایش شرایط برای سلول‌درمانی عمل کند، و به ما اجازه می‌دهد تا نحوه رفتار سلول‌های پیش‌ساز در یک محیط انسانی سه‌بعدی را مشاهده کنیم. این به محققان اجازه می دهد تا بررسی کنند که چگونه اجداد را می توان به طور موثرتری متمایز کرد و بستری را برای مطالعه نحوه به کارگیری آکسون های دوپامینرژیک برای مناطق هدف، همه به شیوه ای با توان بالا، فراهم می کند.
بینش در مورد سیستم پاداش
نورون‌های دوپامینرژیک نیز زمانی فعال می‌شوند که احساس پاداش می‌کنیم، بنابراین اساس «مسیر پاداش» در مغز ما را تشکیل می‌دهند. اما وقتی سیگنال دهی دوپامینرژیک مختل می شود، مثلاً در اعتیاد، چه اتفاقی می افتد؟ برای بررسی این سوال، محققان از یک مهارکننده معروف بازجذب دوپامین، کوکائین استفاده کردند. هنگامی که ارگانوئیدها به مدت 80 روز در معرض کوکائین مزمن قرار گرفتند، مدار دوپامینرژیک از نظر عملکردی، مورفولوژیکی و رونویسی تغییر کرد. این تغییرات حتی زمانی که قرار گرفتن در معرض کوکائین 25 روز قبل از پایان آزمایش متوقف شد، ادامه داشت، که حالت ترک را شبیه‌سازی می‌کرد.
رویمن: «حتی تقریباً یک ماه پس از توقف مواجهه با کوکائین، اثرات کوکائین بر مدار دوپامینرژیک هنوز قابل مشاهده بود، به این معنی که اکنون می‌توانیم بررسی کنیم که اثرات بلندمدت تحریک بیش از حد دوپامینرژیک در یک سیستم آزمایشگاهی مخصوص انسان چیست.
مرجع: “مدل‌سازی آزمایشگاهی سیستم دوپامینرژیک انسانی با استفاده از مجموعه‌های مغز میانی شکمی-استریاتوم-قشر شکمی” 5 دسامبر 2023. روش های طبیعی.
DOI: 10.1038/s41592-023-02080-x
بودجه: آکادمی علوم اتریش، وزارت آموزش، علوم و تحقیقات فدرال اتریش، شهر وین، شورای تحقیقات اروپا H2020، صندوق علوم اتریش، لاتاری اتریش، بنیاد سلول های بنیادی نیویورک، شورای تحقیقات اروپا H2020، شورای تحقیقات سوئد، Rosetrees Trust ، مرکز پلتفرم پزشکی احیا کننده بریتانیا، بنیاد مایکل جی. فاکس برای بنیاد تحقیقات بیمارستان تحقیقاتی پارکینسون بنیاد تحقیقات جراحی مغز و اعصاب شورای تحقیقات استرالیا را تکان دهید
