عصر جدیدی در توسعه داروها

برای دهه‌ها، تعداد قابل توجهی از پروتئین‌های حیاتی برای درمان بیماری‌های مختلف، برای درمان دارویی خوراکی گریزان مانده‌اند. مولکول‌های کوچک سنتی اغلب برای اتصال به پروتئین‌هایی با سطوح مسطح و یا نیاز به اختصاصی بودن برای همولوگ‌های پروتئینی خاص تلاش می‌کنند. به طور معمول، بیولوژیک های بزرگتر که می توانند این پروتئین ها را هدف قرار دهند نیاز به تزریق دارند، که راحتی و دسترسی بیمار را محدود می کند.

در مطالعه جدیدی که در زیست شناسی شیمیایی طبیعت، دانشمندان آزمایشگاه پروفسور کریستین هاینس در EPFL به یک نقطه عطف مهم در توسعه دارو دست یافته اند. تحقیقات آنها درها را به روی دسته جدیدی از داروهای خوراکی در دسترس می گشاید و به یک چالش طولانی مدت در صنعت داروسازی رسیدگی می کند.

هاینس می‌گوید: «بیماری‌های زیادی وجود دارند که هدف‌هایی برای آن‌ها شناسایی شده‌اند، اما نمی‌توان دارویی برای اتصال و رسیدن به آنها ایجاد کرد. بیشتر اینها سرطان هستند و بسیاری از اهداف در این سرطان ها فعل و انفعالات پروتئین-پروتئین هستند که برای رشد تومور مهم هستند اما نمی توان آنها را مهار کرد.

این مطالعه بر روی پپتیدهای حلقوی متمرکز شد، که مولکول های همه کاره ای هستند که به دلیل میل ترکیبی و ویژگی بالا در اتصال به اهداف بیماری چالش برانگیز شناخته شده اند. در عین حال، توسعه پپتیدهای حلقوی به عنوان داروهای خوراکی دشوار است زیرا آنها به سرعت هضم می شوند یا به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شوند.

پپتیدهای حلقوی مورد توجه زیادی هستند توسعه دارو چون این مولکول‌ها می‌توانند به اهداف دشواری متصل شوند که برای تولید دارو برای استفاده از روش‌های شناخته‌شده چالش برانگیز بوده‌اند.

شکست دوچرخه سواری

تیم تحقیقاتی آنزیم ترومبین را مورد هدف قرار دادند که به دلیل نقش مرکزی آن در انعقاد خون، یک هدف مهم بیماری است. تنظیم ترومبین کلیدی برای پیشگیری و درمان اختلالات ترومبوتیک مانند سکته مغزی و حملات قلبی است.

برای تولید پپتیدهای حلقوی که می توانند ترومبین را هدف قرار دهند و به اندازه کافی پایدار هستند، دانشمندان یک استراتژی سنتز ترکیبی دو مرحله ای را برای سنتز یک کتابخانه وسیع از پپتیدهای حلقوی با پیوندهای تیو اتر ایجاد کردند که ثبات متابولیک آنها را هنگام مصرف خوراکی افزایش می دهد.

هاینس می گوید: «ما اکنون توانسته ایم پپتیدهای حلقوی تولید کنیم که به یک بیماری هدف مورد نظر ما متصل می شوند و می توانند به صورت خوراکی نیز تجویز شوند. برای این منظور، ما روش جدیدی را توسعه داده‌ایم که در آن هزاران پپتید حلقوی کوچک با توالی‌های تصادفی به صورت شیمیایی در مقیاس نانو سنتز می‌شوند و در فرآیندی با کارایی بالا غربال می‌شوند.»

دو قدم، یک گلدان

فرآیند روش جدید شامل دو مرحله است و در یک ظرف معرف اتفاق می‌افتد، ویژگی‌ای که شیمیدان‌ها آن را «یک گلدان» می‌نامند.

اولین مرحله سنتز پپتیدهای خطی است که سپس در معرض a قرار می گیرند فرآیند شیمیایی تشکیل یک ساختار حلقه ای شکل – از نظر فنی، “چرخه ای” شود. این کار با استفاده از “پیوندهای بیس الکتروفیلیک” انجام می شود.ترکیبات شیمیایی برای اتصال دو گروه مولکولی به یکدیگر – برای تشکیل پیوندهای تیو اتر پایدار استفاده می شود.

در فاز دوم، پپتیدهای چرخه‌ای تحت آسیلاسیون قرار می‌گیرند، فرآیندی که اسیدهای کربوکسیلیک را به آنها متصل می‌کند و ساختار مولکولی آنها را متنوع‌تر می‌کند.

این تکنیک نیاز به مراحل تصفیه میانی را از بین می‌برد و غربالگری با توان بالا را مستقیماً در صفحات سنتز ممکن می‌سازد، ترکیبی از سنتز و غربالگری هزاران پپتید برای شناسایی کاندیدهایی با میل ترکیبی بالا برای اهداف بیماری خاص – در این مورد، ترومبین.

با استفاده از روش، Ph.D. دانش آموزی که پروژه را هدایت می کرد، مانوئل مرتز، توانست یک کتابخانه جامع از 8448 پپتید حلقوی با جرم مولکولی متوسط ​​حدود 650 دالتون (Da) تولید کند، که کمی بالاتر از حداکثر حد مجاز 500 Da توصیه شده برای مولکول های کوچک در دسترس خوراکی است.

پپتیدهای حلقوی نیز الف را نشان می دهند میل ترکیبی بالا برای ترومبین

هنگامی که روی موش‌ها آزمایش شد، پپتیدها فراهمی زیستی خوراکی تا 18 درصد را نشان دادند که به این معنی است که وقتی یک داروی پپتید حلقوی به صورت خوراکی مصرف می‌شود، 18 درصد از آن با موفقیت وارد جریان خون می‌شود و اثر درمانی دارد. با توجه به اینکه پپتیدهای حلقوی خوراکی معمولاً فراهمی زیستی کمتر از 2% را نشان می دهند، افزایش این عدد به 18% پیشرفت قابل توجهی برای داروهای گروه بیولوژیک است که شامل پپتیدها می شود.

تعیین اهداف

با فعال کردن دسترسی خوراکی به پپتیدهای حلقوی، این تیم گزینه‌های درمانی را برای تعدادی از بیماری‌ها که درمان آنها با داروهای خوراکی معمولی چالش برانگیز بوده است، باز کرده است. انعطاف‌پذیری این روش به این معنی است که می‌توان آن را برای هدف قرار دادن طیف گسترده‌ای از پروتئین‌ها تطبیق داد که به طور بالقوه منجر به پیشرفت‌هایی در مناطقی می‌شود که نیازهای پزشکی در حال حاضر برآورده نشده است.

“برای به کار بردن این روش برای اهداف بیماری های چالش برانگیزتر، مانند فعل و انفعالات پروتئین-پروتئینمانوئل مرز می گوید: کتابخانه های بزرگتر احتمالاً نیاز به سنتز و مطالعه دارند.

در مرحله بعدی این پروژه، محققان چندین هدف درون سلولی تعامل پروتئین-پروتئین را هدف قرار خواهند داد که توسعه بازدارنده‌های مبتنی بر مولکول‌های کوچک کلاسیک برای آنها دشوار است. اعتقاد بر این است که آنها به صورت شفاهی قابل استفاده هستند پپتیدهای حلقوی حداقل برای برخی از آنها قابل توسعه است.